《无间行者》的故事灵感源于2002年香港电影《无间道》，这部电影在亚洲地区取得了巨大成功，引起了好莱坞制片商的关注。最终，这部影片以一种全新的面貌登陆美国。美国版本的影片由威廉·莫纳汉(William Monahan)进行编剧。在接下这个工作之前，他并没有看过中国版的《无间道》，但仍然为这个伟大的故事着迷。同时，他也意识到，从香港平移到波士顿，即使是同样的故事，也应该有特色完全不同的角色去支撑。
虽然他喜欢极了《无间道》中每一个角色都是那般的处心积虑，但他更想创造的是一个美国式的悲剧，而非中国式的。他的想法比较简单：人，一旦被迫与他熟悉的生活剥离，就注定了悲惨的结束。
香港版的《无间道》是那种曾被广大影迷所喜欢的犯罪类型片的典型。然而，《无间行者》并非《无间道》的重拍版，只是被故事中的人性激发了灵感而已。而且，除了借助了相同的故事线索外，莫纳汉创作的剧本也与香港版有着天壤之别。这里真正能打动人心的并非错综复杂的人物关系，而是人性中最坚强、最不可战胜的那一面。
《无间行者》仍然是导演马丁·斯科塞斯最擅长的黑帮片，但与以往有着非常大的区别。不仅仅是影片的背景地被改在了波士顿，主角被换成了爱尔兰黑帮，还因为这是斯科塞斯第一次涉及探讨美国警察机构内部以及贪污问题。在波士顿南部，从上个世纪70年代初到几年前，爱尔兰黑帮一直控制着城市的地下黑帮组织，他们是绝对的犯罪核心。可是为何在将近30年的时间里，爱尔兰犯罪分子能在波士顿如此猖狂，与警察内部的腐败是分不开的。
在这个过程中，科林和比利的真实身份却是互相调换的，他们的行为带着双重目的，在一场危险的游戏中小心前行，稍有不慎，小命不保。最后，科林和比利都不得不面对自己曾经的选择和信仰，究竟是选择成为警察维护社会秩序，还是成为罪犯继续逃避现实？这个问题并没有一个明确的答案，留给观众去思考和体会。
两个年轻人被迫进入了与他们期望完全相反的世界，在警察机构和黑帮组织中过着折磨神经的非人生活。莱昂纳多·迪卡普里奥饰演的是比利·考斯蒂根，一个刚从警校毕业且成绩优秀但尚未证明自己作为一名警察能力的年轻警员。他服从上级安排，执行一项危险的卧底任务，这与他从小一直渴望成为一名警察、生长于波士顿底层社会并试图摆脱原生活的愿望相悖。然而，一次命令让他不得不回到他一直努力摆脱的世界，他几次差点暴露身份，一切线索都指向“比利是卧底”，于是弗兰克开始设陷阱等着比利自投罗网。在最有智慧的犯罪头子面前，比利能否成功逃脱？
科林·沙利文和比利非常相似，也来自波士顿南部，是同一期毕业的警员。然而，他也过着双重人生，和比利就像是镜里镜外的同一人。马特·达蒙扮演的科林是警局的天之骄子，很快就爬到了警官的位置，而和他一起毕业的同学却还在街头巡逻。尽管如此，科林和比利一样凄惨，越来越深陷于自己稳步上升的身份地位中不能自拔，同时还是犯罪组织的同盟。科林本以为自己拥有足够的智慧处理好这种双重身份，但事实却是事态的发展已经离开了他的掌握。影片一开始就是弗兰克在收留科林的那一天对他说的话——那时科林只有12岁，弗兰克告诉科林什么是价值观，同时也说明如果没有自己，科林什么都不是。所以在科林的内心深处，其实是非常惧怕弗兰克的，弗兰克比他的父亲更具权威性。弗兰克发现这一点后，决定利用科林对自己的忠诚，安排他进入警局并一手策划让他破了几起大案子，让他在警局做到一定的职位以便更好地为自己工作。
虽然这两个角色截然不同，但它们有着共同之处，只是科林选择了一条路，而比利选择了另一条路......这两条路都是不归路。
