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游戏的双剧情线由里昂和克莱尔两位主角展开，他们在火灾后约定各自找到去警察局的路，然后在那里碰头。游戏中，僵尸不再是呆板的AI,这些僵尸将会根据主角的行动做出动态反应，如同《生化危机7》那般高智能。借助《生化危机7》的引擎，《生化危机2:重制版》将带来照片级画质，尤其是僵尸的细节极其逼真，腐烂的牙齿、掉落的皮肤，以及黝黑的肤质，还包括动态变化的角色动画都让恐怖感大幅升级。
